Explicando a Validação
Caso houver tentativa de realizar um cancelamento sobre uma nota que contenha uma manifestação de Confirmação de Operação vinculada, será devolvido a Rejeição 221 – Confirmado o recebimento da NF-e pelo destinatário.

Como Resolver
Para resolver a Rejeição 221: Confirmado o recebimento da NF-e pelo destinatário, deve ser solicitado ao Destinatário da nota que realize uma nova operação de manifestação de ‘Operação não Realizada’ ou ‘Desconhecimento da Operação’